春秋战国时期，争霸、兼并战争频繁，溧水故地成为楚、吴相争之地。

秦王政二十六年（公元前221）统一中国，废分封，置郡县，溧水故地属会稽郡溧阳县。

汉高祖五年（公元前202），刘邦攻灭西楚，统一全国，溧阳县属鄣郡。

汉武帝刘彻元狩二年（公元前121），废鄣郡，置丹阳郡，溧阳县属之。

三国吴黄武元年（222），析溧阳置永安县。宝鼎元年（266），以永安隶吴兴郡。

西晋初，永安属丹阳郡。太康元年（280），改永安为永世。永兴元年（304）析永世置平陵县，俱属义兴郡。后寻还丹阳。永嘉四年（310），又分永世、平陵等县。

南朝宋永初元年（420），溧阳、永世隶丹阳郡，属扬州。大明七年（463），以王畿之内郡属南徐州。大明八年（464），以王畿诸郡复为扬州。

隋开皇十一年（591）析溧阳西北境及丹阳（今江宁小丹阳）故地东部置溧水县，此为溧水建县之始，迄今已有1400多年的历史。

元元贞元年（1295）升溧水为州。

明洪武二年（1369）复改州为县。弘治四年（1491），析溧水西南境置高淳县。

清代时溧水属江宁府。

民国时期，溧水县内区域建置常有变更。

1949年4月25日，溧水解放后，实行区建制，属苏南行政公署镇江专区。

1949年5月，溧水县开始建立基层人民政权，至1949年底全县共设立55个乡，438个行政村。

1949年秋，全县划为7个区31个乡。

1951年1月，溧水县划并为48个乡，将第三区柘塘镇、第二区洪蓝镇、第六区在城镇划为县直属镇。

1953年1月，江苏省人民政府成立，苏南行署撤销，溧水县隶属江苏省镇江专区。

1953年10月，句容县袁巷乡的扁担坝自然村和尹家边自然村的句容部分(尹家边村原部分属溧水，部分隶句容)划归溧水县共和乡。

1953年11月，句容县虬山乡的东流、新店两个自然村划归溧水县东屏乡。

1955年6月，县委决定撤销溧水县第六区的建制。全县设7个区、1个镇、61个乡。各区名称改以驻地地名称呼，即：白马区、方边区、柘塘区、洪蓝区、石湫区、孔镇区、新桥区。

1956年3月，县委决定将全县原7个区、61个乡镇，调整合并为东庐、秦淮、茅山、石臼4个区、1个在城镇和26个乡。

1956年9月，撤销区建制，溧水县划为16个乡、1个镇。

1958年，溧水县的16个乡、1个镇成立17个人民公社。

1979年8月，因秦淮河拓宽裁弯取直，江宁县禄口公社的杨家庄、北口渡两个自然村划归溧水县柘塘公社。

1983年3月，溧水县由镇江专区划回南京市管辖。

1984年4月，行政体制变革，恢复乡镇建制。

2000年2月，溧水县完成撤乡建镇，实行镇管村体制，溧水县设8个镇、1个省级开发区，至2005年未变。

2013年2月，经国务院、省政府批复同意：撤销溧水县，设立南京市溧水区，以原溧水县的行政区域为南京市溧水区的行政区域。自此，溧水结束了1422年的县制历史。

2015年7月，永阳镇、柘塘镇撤镇设街：撤销南京市溧水区永阳镇，以原永阳镇行政区域设立溧水区永阳街道办事处，街道办事处驻秦淮路34号；撤销南京市溧水区柘塘镇，以原柘塘镇行政区域设立溧水区柘塘街道办事处，街道办事处驻团山西路8号。