公元前204年，赵佗在南海郡建立南越国。南沙区域平原地带尚未形成，浅海中零星分布的丘陵洲岛，位于番禺县域珠江出海口的最南端。
东晋咸和六年（331），分南海郡地而置东官郡，同时置宝安、安怀、兴宁、海丰、海安和欣乐六县。南沙区域从南海郡番禺县析出，隶属东官郡宝安县。
唐朝至德二年（757），宝安县更名为东莞县，南沙区域随属东莞县。
南宋绍兴二十二年（1152），东莞县析出香山镇改置香山县。黄阁地区从东莞县析出，隶属香山县。南沙区域浅海中的丘陵洲岛周围沙泥已淤积成坦，部分已拍围成田，龙穴岛等地仍属东莞县。
元世祖至元十六年（1279），黄阁立村，称香山县古海乡黄旗角村。
明洪武十四年（1381），黄阁改称香山县黄旗都黄旗角村。南沙区域中的东瓜宇、塘坑、板头先后开村，万顷沙、义沙地区形成沙坦，黄山鲁南面地区开始称沙埠、南沙等名，仍隶属东莞县。
明代，龙穴岛周围沙坦淤积形成洲。明天顺八年（1464）《东莞县志》载：东莞县“最南端为大洋龙穴洲”。
清乾隆年间（1736—1796），东莞县划五属（二厅三司）进行管辖，今南沙街部分地段已形成，为东莞县缺
口司南沙村。
清道光十五年（1835），东莞与香山交界水面和南沙村前面先后浮起大片沙坦。
道光二十九年（1849），两县的知县为两县争沙达成和解，在万顷沙中间开挖界河。界河以西的大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙属香山县；界河东北归东莞县管辖。
至民国初年，东莞县拥有南沙村、万顷沙的沙坦与沙田近六七万亩。
民国十四年（1925），香山县改称中山县，黄阁与万顷沙界河以西的大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙随改属中山县。南沙、大虎岛、小虎岛与万顷沙界河以东地段以及鸡抱沙、龙穴岛隶属东莞县。
二十世纪40年代，东莞县明伦堂在万顷沙东北部建立东莞县明伦堂示范农场。
民国三十七年，南沙乡成立，属东莞县第五区。
1949年12月，万顷沙东莞县明伦堂示范农场被接管，改称万顷沙接管处农场；
1950年，定名为广东省东莞县万顷沙国营农场。
1950年10月，南沙、万顷沙、长沙、龙穴、小虎、大虎划属东莞县第九区。大鳌沙、沥心沙、缸瓦沙、屎船沙划属中山县第十区。
1951年1月，广东省人民政府珠江区专员公署海岛管理处成立，万顷沙五涌、一涌以及龙穴岛从东莞析出，划入海岛管理处管辖。
1951年底，在万顷沙二涌一带的5个围，组建归国难侨处理委员会农场。
1952年10月，万顷沙五涌、一涌以及龙穴岛随海岛管理处移交中山县渔民区人民政府管辖。同年，万顷沙正安等8个围并入归国难侨处理委员会农场，随即更名为万顷沙华侨集体农场。
1954年，广东省东莞县万顷沙国营农场和万顷沙华侨集体农场合并，成立广东省万顷沙国营机械农场，直属省农垦厅。
1953年4月，珠海县成立，万顷沙、龙穴岛和沙头乡、沙中乡、沙尾乡，连同从东莞县析出的南沙、长沙、小虎、大虎，与同时从中山县析出的冯马乡、新安乡、平安乡一并划入珠海县第四区管辖。
1954年长沙划入中山县大岗区。
1955年7月，珠海县第四区改称珠海县万顷沙区。
1957年3月，珠海县万顷沙区划入中山县，改称中山县万顷沙乡，南沙随改属中山县万顷沙乡。大虎、小虎、沙仔岛划入中山县黄阁乡。
1958年，黄阁乡、万顷沙乡撤乡改社，分别改称黄阁人民公社、万顷沙人民公社。广东省万顷沙国营机械农场并入万顷沙人民公社。
1959年1月，广东省万顷沙国营机械农场从万顷沙人民公社析出。黄阁人民公社先后并入万顷沙、大岗人民公社。同年6月，番禺县建制恢复，7月，黄阁（含大小虎、沙仔岛）和万顷沙（含南沙、龙穴岛）恢复人民公社建制，2个公社从中山县析出，一并划入番禺县万顷沙人民公社。
1961年3月，南沙从万顷沙人民公社析出，成立南沙人民公社，长沙、义沙属番禺县大岗公社。
1972年10月，新造、潭州人民公社的8个渔业大队迁到万顷沙尾，组建新垦渔业公社。
1975年1月，番禺县改属广州市管辖。
1978年，大岗公社析出前进、义沙等5个生产大队，万顷沙人民公社析出冯马一、东升等5个生产大队，组建横沥人民公社。
1978年6月，广东省万顷沙国营机械农场改称广东省珠江华侨农场。
1983年12月20日撤公社改区。
1987年1月20日撤区改镇，南沙区域有黄阁、万顷沙、新垦、横沥、南沙5个镇和广东省珠江华侨农场。
1988年，广东省珠江华侨农场由省下放至广州市。
1989年6月改称广州市珠江华侨农场。
1992年1月，广州市珠江华侨农场加挂“广州市珠江管理区”、“广州市国营珠江华侨农工商联合公司”两块牌子。
1990年6月22日，广东省、广州市确定南沙为重点对外开放区域和重点开发区，成立南沙经济区管理委员
会，为县局级单位，由番禺县人民政府管理。
1992年5月20日，番禺撤县改市（县级），6月17日，南沙经济区和南沙镇合并，成立中共番禺市南沙经济开发区委员会、番禺市南沙经济开发区管理委员会和番禺市南沙经济开发总公司。
1993年5月12日，国务院批准设立广州南沙经济技术开发区。同年7月8日，中共广州南沙经济技术开发区委员会、广州南沙经济技术开发区管理委员会挂牌，行政上为番禺市政府的派出机构。同年，原南沙镇改设南沙街，与南沙经济技术开发区管理委员会合署办公。
2001年8月21日，广州南沙开发区建设指挥部成立，为广州市人民政府的派出机构，全权负责开发区范围内的规划、用地、开发、建设、管理以及招商引资等工作，具有广州市市级审批管理权限。
2002年3月18日，撤销新垦镇，划入万顷沙镇。
2003年1月1日，珠江管理区成建制划入广州南沙开发区建设指挥部管理。
2005年4月28日，国务院批准广州市行政区划调整，新设立南沙区，番禺区的南沙街，万顷沙镇，横沥镇，黄阁镇，灵山镇庙南村、七一村和庙青村的部分区域，东涌镇庆盛村、沙公堡村、石牌村的各一部分区域划入南沙区。
2005年4月28日，南沙区下辖南沙街道，万顷沙镇，横沥镇，黄阁镇。
2008年2月4日，经广东省民政厅批准成立广州市南沙区珠江街道办事处。南沙区管辖南沙、珠江2个街道和黄阁、万顷沙、横沥3个镇。
2008年4月，经广州市委、市政府批准，成立新的中共广州南沙经济技术开发区工作委员会与广州南沙经济技术开发区管理委员会（与广东南沙出口加工区管理委员会合署办公），行政上为广州市人民政府的派出机构。承担广州南沙开发区建设指挥部管理职能，统一管理广州南沙经济技术开发区、广州南沙高新技术开发区和广东南沙出口加工区，不再保留广州南沙开发区建设指挥部和原广州南沙经济技术开发区管理委员会。
2011年9月7日，龙穴街道办事处挂牌设立。
2012年9月30日，国务院批复同意将广州市番禺区的东涌镇、大岗镇、榄核镇划归南沙区管辖。