明嘉靖二十一年(1542)设置青浦县。

民国及1949年后一段时期，隶属江苏省管辖。

1958年划归上海市。

1999年9月16日，国务院批准（国函[1999]113号）同意撤销青浦县，设立青浦区，以原青浦县的行政区域为青浦区的行政区域，区人民政府驻青浦镇。

2000年，撤销练塘镇、小蒸镇、蒸淀镇，设立新的练塘镇；撤销朱家角镇、沈巷镇，设立新的朱家角镇；撤销华新镇、凤溪镇，设立新的华新镇；撤销重固镇、香花桥镇，设立新的重固镇；撤销赵屯镇、大盈镇，设立新的赵屯镇；撤销西岑镇、莲盛镇，设立新的西岑镇；撤销青浦镇、环城镇，设立新的青浦镇。调整后，青浦区辖12个镇：青浦镇、朱家角镇、练塘镇、赵巷镇、徐泾镇、华新镇、重固镇、白鹤镇、赵屯镇、西岑镇、金泽镇、商榻镇。

2001年6月29日，对上海国际汽车城建设中涉及的青浦区白鹤镇部分区域，即西元村、吴赵村、龚闵村、陈岳村下水浜队、塘湾村杜家村队（共三村两队约5.4平方千米），实行整建制调整，划入嘉定区安亭镇范围。2002年末，青浦区辖12个镇和市级青浦工业园区，共有75个居委会、185个村委会。

2003年末，青浦区总面积675.54平方千米，水面积112.46平方千米，湖泊总面积59.32平方千米。辖12个镇，56个居委会、185个村委会。