大汉溪最早称为“大姑陷”，源自于平埔族霄里社人称其为“Takoham”之音译，后来因“陷”字不吉祥，乃依月眉位于“河崁”之地的天然地势，将“大姑陷”改称“大姑崁”。清同治四年（1865）为庆贺月眉李腾芳中举，遂改称“大科崁”。其后福建台湾巡抚刘铭传将之改为“大嵙崁”。日大正九年（1920）改为“大溪川”。然民间仍习称大嵙崁港，系因闽南河洛人，习惯上将“溪”和“港”并用。台湾光复后，省政府于1959年公告改为今名。

自二甲九（今莺歌区二甲里）至摆接（今土城区）这一段，清代称为“摆接溪”。