221年，在黔中郡下置慈姑县。
秦始皇二十六年（公元前221年）分辖区为36郡，在黔中郡下置慈姑县。
汉高祖十二年（公元前195年）更名零阳县，属陵郡。隋开皇十八年（598年）改称慈利县，属崇州，县名取“土俗淳慈，产物得利”之义。
元元贞元年（公元1295年）升为慈姑州，旋改为慈利州。
明洪武二年（公元1369年）降慈利州为县，慈利县治汉至隋初设白公城，明万历末年迁至永泰街，即今城关镇。
民国五年（公元1916年）湖南省裁撤武陵道，将大庸、桑植、慈利县划规辰沅道。
民国十一年（公元1922年）裁撤“道”的建制，仅存省、县两级，所以，大庸、慈利、桑植三县均属省直辖市。
民国二十三年（公元1934年）11月24日，贺龙、任弼时、萧克、关向应等，领导红军二、六军团解放大庸县，建立中华苏维埃湘、鄂、川、黔革命委员会。
民国二十四年（公元1935年）红军长征，湖南省建湘西绥靖处，管辖慈利、大庸、桑植、临澧、石门、澧县等6个县，专员办事处，设在慈利县。
民国二十七年至三十八年（公元1938年至1949年），湖南全省调整为10个行政督察区，大庸与桑植属第八督察区，专员办事处设在永顺。慈利县属第四督察区，专员办事处设在常德。
公元1949年至1988年，慈利县属常德专区管辖。
1988年，经国务院批准，成立大庸地级市，辖慈利、桑植两县和永定、武陵源两区。
2015年9月，《湖南省国土资源厅推进省直管县经济体制改革试点实施方案》出台。根据《方案》，慈利县成为湖南国土资源省直管县经济体制改革试点县（市）。