西汉高祖五年（前202年）置充县，治所在今桑植县南岔乡李家台。

三国时初属蜀汉后属吴分隶天门郡。

西晋改归临澧县（以其侧临澧水故名，非今临澧县）。

北周属崇义县，唐宋时并入慈利县。

宋仁宗年间，桑植推行土司制度，设桑植宣抚司。因司治桑植坪而得名（今五道水镇芭茅溪境内）。

元置上、下桑植隶新添葛蛮安抚司，为土司所据。

明洪武四年（1371年）设安福守御千户所，隶属慈利县九溪卫，治所瓦窑岗（今县城）。

清朝雍正五年（1727年）改土归流，雍正七年（1729年）设“桑植县”沿袭至今，县名以县境内遍植桑树得名。

民国初隶属湖南省第八行政督察区（后改为永顺府）。

1928年初发动“桑植起义”，成立中共桑植县委和桑植革命委员会。

1935年在桑植刘家坪开始了举世闻名的二万五千里长征。

1949年10月16日，中国人民解放军解放桑植，建桑植县临时人民政府。

1950年3月29日成立桑植县人民政府，隶属永顺专署。

1952年撤销永顺专署，改由湘西苗族自治区代管。

1954年4月自治区改为自治州。

1957年10月改属湘西土家族、苗族自治州。

1958年11月慈利县的官地坪、竹叶坪等八个乡划入桑植县。

1988年5月经国务院批准成立大庸市，桑植县划归大庸市管辖。