公元前21世纪至公元前16世纪，东莞地属中华九州之扬州南境。虎门境内已有古人类定居，从事渔猎生产。秦始皇统一中原后，于始皇三十三年（公元前214年）在岭南设置桂林、象、南海三郡，虎门属南海郡番禺县。秦二世元年（公元前209年），赵佗称南越王，虎门属南越国。至西汉元鼎六年（公元前111年），虎门从东莞属南海郡。东汉顺帝时，一度从东莞属增城。
东晋咸和六年（331年），分南海郡立东官（莞）郡，虎门属其所辖的宝安县。
隋开皇十年（590年）废郡置州，从东莞属广州。
唐至德二年（757年）九月，宝安县更名为东莞，移县治于到涌（今莞城）。其后，虎门一直隶属于东莞。北
宋开宝五年（972年）废东莞县，其行政区域并入增城县。开宝七年（974年），恢复设置东莞县，虎门仍属之。
北宋大观元年（1107年）又随东莞属广州府。宋代于县下设乡，今虎门所辖区域属归城乡。元代设广州总管府，虎门从东莞属之。
明洪武元年（1368年）改元制称广州府，行政区域沿宋制，以乡统都，虎门镇现辖区域分别隶属于东莞县归城乡第七、八、九都。明洪武三年（1370年）改京山、中堂、白沙三寨为巡检司。翌年，再立缺口司，虎门属缺口司管辖。清乾隆年间，把各村镇划为司、乡、都、图、坊五属管辖，虎门为缺口司所属直至
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民国初期，东莞县建立区、乡制，虎门所属区曾分别称八区、五区、三区。
民国十三年（1924年），太平改墟立镇，次年又改称虎门市。随后，虎门所属区改称十一区。
民国二十七年（1938年）10月，日军侵占虎门，民国政权瘫痪。
民国二十九年（1940年）5月，东莞县政府重立，虎门划属第五区公署。抗日战争胜利后，仍属第五区直至中华人民共和国成立。
1949年10月，东莞全境解放，今虎门所属地域中的太平设置为东莞县辖市，其他地域则隶属东莞县第六区。
1950年5月，太平市改设为太平镇，直属东莞县至1958年虎门人民公社成立。
1953年初，土改复查，东莞全县划分为15个区。原东莞县第六区所辖怀德、树田2个乡划属第九区，小虎乡划入第十一区，余下镇洲、赤龙、博涌、北宁、南北面、虎洲、南栅、基宁、白沙等9个乡设置为第十区。同年，第九区并入第十区。
1954年6月30日，东莞县第十区的塘郎、杨屋2个乡划属东莞县第三区（后改称寮步区），基宁、镇州、南北面等3个乡划属新成立的东莞县第十一区（后改称沙田区）。
1955年9月，东莞县所辖农村行政区名称，由按数字排序称谓，改为以区公所驻地地名命名，原东莞县第十区改称虎门区。
1957年3月，东莞实行撤区并乡，撤销区建制，合并成立大乡。虎门区撤销，其辖区各小乡合并成立虎门、北栅、沙头（后改称长安）3个大乡。沙田区撤销，其所辖基宁小乡划属沙头乡，立沙划属彰澎乡，其余地域归属虎门大乡。
1958年9月20日，东莞县废除大乡，成立“政社合一”的人民公社，虎门、北栅、长安3个大乡及太平镇合并成立虎门人民公社。
1959年5月30日，太平镇由虎门人民公社分出，成立太平镇人民公社。同年8月28日分设成立长安人民公社。
1960年5月，长安人民公社重新并入虎门人民公社；1961年7月再从虎门人民公社分出。
1960年4月至1961年6月，将沙田、新沙、大洲等片区划属厚街人民公社（上述片区与立沙片区于1961年6月21日分出独立沙田人民公社）。
1974年4月11日，莞城、石龙、太平等3个渔业人民公社合并，成立新湾渔业人民公社。
1980年6月，太平镇人民公社改设为太平镇，成立太平镇人民政府。
1983年10月，废除人民公社体制，成立虎门区公所和新湾区公所，为县政府派出机构，分别管辖原虎门人民公社和新湾渔业人民公社属域。同时将原虎门人民公社所属阿娘鞋岛（威远岛）之南面、北面、九门寨、武山沙4个生产大队划归太平镇辖。
1985年9月，东莞撤县设市（县级市），虎门镇所属区域仍属东莞市辖。同年10月4日，经广东省人民政府批准，成立虎门镇，原太平镇和虎门区所辖行政区域均划归虎门镇，实行镇管村体制。原太平镇政府驻地改称太平港，为虎门镇人民政府所在地。
1986年11月8日，撤销新湾区，设立新湾镇。
1988年1月7日，经国务院批准，东莞升格为地级市，虎门镇仍直隶东莞市辖。
1998年7月8日，经广东省人民政府批准，撤销新湾镇建制，其所属先锋、红锋管理区分别划属沙田镇、中堂镇，其余港湾、向东等10个管理区和新湾居委会划归虎门镇管辖。